Meniu Închide

Orizonturi terapeutice pentru inhibitorii de PCSK9 (alirocumab)

Autori

Silviu Stanciu

 

Medicația hipocolesterolemiantă constituie o clasă terepeutică în plină dezvoltare și expansiune clinică cu tendința de extindere a indicațiilor în practică, mai ales în ceea ce privește noua clasă de inhibitori de PCSK9. Inhibitorii de PCSK9 reprezintă o clasă recentă de hipolipemiante care produce o scădere puternică a LDL-c, cu efecte benefice pe regresia plăcii de aterom și reducerea semnificativă a evenimentelor cardiovasculare (1). 

În 2017, Societatea Europeană de Ateroscleroză printr-o analiză riguroasă a evidențelor rezultate în principal din studiile epidemiologice observaționale, studiile randomizate tip Mendelian (evaluarea riscului genetic) și studii randomizate intervenționale (evaluarea eficacității terapiilor hipolipemiante) a statuat fără echivoc relația directă dintre LDL și apariția aterosclerozei (2).

Astfel, conceptul de ținte terapeutice promovat de ghidurile europene și nord americane în prevenția primară, dar mai ales în cea secundară, poate fi reconsiderat și simplificat în practică prin implementarea evidențelor care arată că fiecare milimol de LDL-c redus implică o reducere semnificativă a riscului de evenimente cardiovasculare (3).

Pacienții candidați pentru tratamentul cu inhibitori de PCSK9

Conform ultimului ghid adaptat în 2017 privind utlizarea inhibitorilor de PCSK9 există 3 categorii mari de pacienți care au indicație pentru această clasă terapeutică (4):

  • pacienți cu boală aterosclerotică cardiovasculară cunoscută cu risc foarte înalt care au nivele crescute de LDL-c în ciuda tratamentului maximal cu statină cu/sau fără ezetimibe;
  • pacienți cu boală aterosclerotică cardiovasculară cunoscută cu risc foarte înalt care nu tolerează dozele de statină și care au nivele crescute de LDL-c;
  • pacienți cu hipercolestrolemie familială (fără ateroscleroză documentată) cu risc înalt și foarte înalt și cu nivel crescut de LDL-c plasmatic în ciuda tratamentului cu doze maxime tolerate de statină și ezetimibe.

Plecând de la aceste recomandări, pentru medicul practician apare provocarea de a identifica pacienții la care se poate obține cel mai mare beneficiu în prevenția secundară a bolilor cardiovasculare. Astfel, analizând rezultatele recente ale studiilor clinice randomizate, cei mai buni candidați pentru inhibitorii de PCSK9 ar putea fi pacienții din următoarele categorii clinice:

  • sindrom coronarian acut recent cu LDL-c în afara țintelor terapeutice;
  • prezența ateromatozei cu nivele crescute de LDLc și intoleranță la statine;
  • ateromatoză și diabet zaharat;
  • arteriopatia obliterantă periferică;
Recent, în martie 2019, Comisia Europeană a aprobat o nouă indicație pentru alirocumab alături de hipercolesterolemia primară și dislipidemia mixtă: boala cardiovasculară aterosclerotică stabilită, fiind indicat la adulți pentru reducerea riscului cardiovascular prin scăderea valorilor LDL-c, ca tratament adjuvant la corecta
rea altor factori de risc în asociere cu statină în doza maximă tolerată, singur sau în asociere cu alte terapii hipolipemiante (la pacienții care nu tolerează statinele) (5).
Aprobarea Comisiei Europene s-a bazat pe rezultatele studiului de fază 3 – ODYSSEY OUTCOMES care a evaluat efectul adăugării terapiei cu alirocumab  la tratamentul cu statine în doza maximă tolerată la pacienți care au avut un SCA cu 1-12 luni înainte de înrolarea în studiu, rezultate publicate în The New England Journal of Medicine în 2018 (6).
Discuții și concluzii 
Reducerea LDL-c reprezintă principala țintă terapeutică în practică ce a demonstrat scăderea  proporțională a riscului cardiovascular iar dezvoltarea unor noi scoruri de risc (ex. genetic sau imagistic) ar putea constitui instrumente utile în intervenția medicamentoasă timpurie cu beneficii directe în monitorizarea eficacității terapiilor hipocolesterolemiante.
Medicația hipocolesterolemiantă cu inhibitorii de PCSK9 are dovezi puternice în ceea ce privește profilul de siguranță și eficacitatea atât în prevenția primară dar mai ales în prevenția secundară unde efectele au un impact epidemiologic și socio-economic consistent, existând o preocupare de studiu sporită în identificarea de dovezi ce ar putea susține extinderea indicațiilor terapeutice în practica medicală.
Inhibitorii de PCSK9 nu înlocuiesc statinele ci aduc un aport terapeutic suplimentar acolo unde acestea nu-și exercită efectele pentru a atinge țintele terapeutice sau acolo unde nu pot fi utilizate (ex. intoleranță la statine), având un mecanism de acțiune complementar și un efect terapeutic semnificativ,  demonstrat pe relația- reducerea riscului de a dezvolta boală coronariană ischemică pe unitatea de LDL-c scăzută.
Despre ODYSSEY OUTCOMES
ODYSSEY OUTCOMES a evaluat efectul alirocumab asupra apariției MACE la pacienții care au avut un SCA înainte de înrolarea în studiu și care se aflau deja în tratament intensiv cu statine sau statine în doza maximă tolerată. Pacienții au fost randomizați să primească alirocumab (n=9462) sau placebo (n=9462) și au fost urmăriți un timp mediu de 2,8 ani, unii dintre ei fiind tratați până la 5 ani. Aproximativ 90% din pacienți se aflau în tratament intensiv cu statine. Studiul a fost conceput să mențină valorile LDL-C ale pacienților între 25-50 mg/dl (0,651,29 mmol/L), prin utilizarea a două doze diferite de alirocumab (75 mg și 150 mg). Pacienții tratați cu alirocumab au început studiul cu o doză de 75 mg o dată la două săptămâni și au fost trecuți pe doza de 150 mg o dată la două săptămâni dacă valoarea LDL-C s-a menținut peste 50 mg/dl (1,29 mmol/l) (n=2615). Unii dintre pacienții trecuți pe doza 150 mg au fost trecuți înapoi pe 75 mg, în cazul în care valoarea LDL-colesterolului a scăzut sub 25 mg/dl (0,65 mmol/l) (n=805). Pacienții care au prezentat două rezultate consecutive ale valorilor LDL-C sub 15 mg/dL cu doza de 75 mg (n=730) au întrerupt tratamentul activ cu alirocumab până la terminarea studiului.
Studiul și-a atins obiectivul primar și a demonstrat eficacitatea alirocumab în reducerea nivelelor de LDL-c care poate fi implementată facil în practică prin exploatarea judicioasă a rezultatelor pozitive obținute (6,7):
  • Obiectiv primar: alirocumab a redus semnificativ riscul de evenimente majore cardiovasculare (MACE) cu 15% (p<0.001) comparativ cu placebo (vezi figura 1);
  • alirocumab a redus semnificativ riscul evenimentelor cardiovasculare majore (MACE) la pacienții care au suferit recent un sindrom coronarian acut (pana la un an de la eveniment) și nu au reușit să-și atingă obiectivele de scădere a lipidelor folosind statine in doze maxime tolerate;
  • analiza pe subgrupuri a evidențiat beneficii importante la pacienții cu LDL-C ≥ 100 mg/dL (la includerea in studiu), care prezintă un risc mai mare de evenimente majore cardiovasculare( MACE); la această categorie de pacienți, în grupul cu alirocumab reducerea MACE a fost de 24% (HR 0.76; 95% CI, 0.65-0.87), iar mortalitatea de orice cauză a fost cu 29% mai mică (HR 0.71; 95% CI, 0.56-0.90) comparativ cu placebo.
BIBLIOGRAFIE
  1. R. Chaudhary et al. PCSK9 inhibitors: A new era of lipid lowering therapy. World J Cardiol. 2017 Feb 26; 9(2): 76–91;
  2. Brian A. Ference et al. European Heart Journal (2017) 38, 2459–2472. 
  3.  Massimo F Piepoli et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Heart Journal, Volume 37, Issue 29, 1 August 2016, Pages 2315–2381.
  4. Ulf Landmesser et al. 2017 Update of ESC/EAS Task Force on practical clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or in familial hypercholesterolaemia. European Heart Journal, Volume 39, Issue 14, 07 April 2018, Pages 1131–1143 
  5. Praluent® (alirocumab) now approved in European Union to reduce the risk of cardiovascular events in patients with established cardiovascular disease. Press Release. Source: Sanofi (EURONEXT: SAN) (NASDAQ: SNY) 
  6.  G.G. Schwartz et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174. Epub 2018 Nov 7; 
  7. Michael Szarek et al. Alirocumab Reduces Total Nonfatal Cardiovascular and Fatal Events in the ODYSSEY OUTCOMES Trial. Journal of the American College of Cardiology (2018), doi: https:// doi.org/10.1016/j.jacc.2018.10.039.

 

Această publicaţie reprezintă o sursă de informare pentru medicii cardiologi. Daca sunteți pacient, retineți că aceste informații nu pot substitui un consult medical. Pentru întrebări despre sănătatea dumneavoastră, tratament şi alte aspecte ale îngrijirii, discutaţi cu medicul de familie sau cu un medic specialist.