Diana Iancu, Maria Magdalena Gurzun, Silviu Stanciu
Spitalul Universitar de Urgență Militar Central „Carol Davila”
INSUFICIENȚA CARDIACĂ CU FRACȚIE DE EJECȚIE A VENTRICULULUI STÂNG REDUSĂ (IC-FER) REPREZINTĂ O PROBLEMĂ MAJORĂ DE SĂNĂTATE. MAI MULT DE 50% DIN PACIENȚII CU IC DECOMPENSATĂ NECESITĂ RESPITALIZARE ÎN PRIMA LUNĂ, IAR SPITALIZĂRILE PENTRU IC SE ASOCIAZĂ CU MORTALITATE CRESCUTĂ: 10% LA 30 ZILE ȘI 20% LA 1 AN. (1)
Cunoașterea patogenezei IC a facilitat dezvoltarea tratamentului farmacologic țintit și modificarea prognosticului la pacienții cu IC-FER ( figura 1).
Datele clinice au dovedit că antagoniștii neurohormonali, în doze titrate progresiv până la dozele maxime tolerate, se asociază cu reducerea mortalității la pacienții cu IC- FER ( figura 2). Patru clase terapeutice au demonstrat modificarea prognosticului acestor pacienți și au primit recomandare de clasă 1 în ghidul european de diagnostic și tratament al IC acute și cronice elaborat în anul 2016: inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocanții receptorilor angiotensinei (BRA), beta blocantele (BB), antagoniștii receptorilor mineralocorticoizi (MRA) și inhibitorul de neprilizină/ receptor de angiotensină (ARNI). Alte terapii sunt indicate în situații particulare: ivabradina la pacienții în ritm sinusal cu AV > 70/min, hidralazina/nitrat la pacienții de rasă neagră și inhibitorii cotransportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2) la pacienții cu diabet zaharat tip 2. (2)
I. Sacubitril/valsartan
1. Mecanisme de acțiune
Sacubitril/valsartan este o moleculă ce combină un inhibitor de neprilizină și un blocant de receptor al angiotensinei (ARNI = angiotensin receptor neprilysin inhibitor). Neprilizina este o endopeptidază care degradează peptidele vasoactive: BNP (brain natriuretic peptide), bradikinină, adrenomodulină. (3) Inhibiția ei are ca efect creșterea diurezei și a natriurezei, stimularea relaxării miocardice și reducerea vasoconstricției și a remodelării miocardice ( figura 3).
2. Dovezi din trialuri
Studiul PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure), publicat în 2014, a înrolat peste 8000 de pacienți cu IC-FER, în clasă NYHA II-IV, în tratament cu sacubitril/valsartan sau enalapril. Trialul a demonstrat superioritatea ARNI vs enalapril prin reducerea cu 20% a mortalității cardiovasculare și cu 21% a numărului de spitalizări. (3) Combinația sacubitril/ valsartan a primit recomandare de clasă I în ghidul european de tratament în IC, ca alternativă la tratamentul cu IECA la pacienții cu IC-FER, simptomatici sub tratament cu IECA, beta blocant și blocant al receptorilor mineralocorticoizi. (2)
În cazul pacienților cu IC decompensată, trialul TRANSITION (Comparison of Pre- and Post-Discharge Treatment Initiation With LCZ696 in Heart Failure Patients With Reduced Ejection-Fraction Hospitalized for an Acute Decompensation Event) demonstrează siguranța inițierii tratamentului cu ARNI după stabilizarea hemodinamică, în cursul spitalizării curente sau imediat după externare. Studiul aduce date care susțin posibilitatea inițierii tratamentului la pacienți eligibili, dar netratați anterior cu IECA/ BRA. (4) Trialul PIONEER-HF (Comparison of Sacubitril Valsartan versus Enalapril on Effect on NT-proBNP in patients stabilized from an AHF episode) confirmă siguranța inițierii de novo a tratamentului cu ARNI. În acest trial, un număr important din pacienții tratați cu sacubitril/valsartan (n= 440) nu au avut istoric de IC (>30%) sau terapie anterioară cu IECA/ BRA (>50%). Având în vedere dovezile clinice, update-ul de practică clinică în IC, elaborat de Societatea Europeană de Cardiologie în anul 2019, semnalează siguranța administrarii ARNI la pacienți netratați anterior cu IECA, fără a face însă recomandări în acest sens. (5)
Studiul HFN- LIFE (Entresto in Advances Heart Failure), care se va finaliza în cursul anului 2020, va aduce date suplimentare despre pacienții cu insuficiență cardiacă avansată. Trialul are ca obiectiv primar reducerea nivelului NT proBNP, cu ameliorarea statusului clinic și hemodinamic la pacienții în tratament cu sacubitril/valsartan vs valsartan.
La pacienții cu IC cu fracție de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) prezervată, studiul PARAGON-HF (Prospective Comparison of ARNI With ARB Global Outcomes in HF With Preserved Ejection Fraction) a arătat că tratamentul cu sacubitril/valsartan se asociază cu ameliorarea simptomelor și prevenirea disfuncției renale, dar nu și cu scăderea spitalizărilor de cauză cardiacă și a deceselor cardiovasculare. Trialurile CHARM, TOPCAT și PARAGON au evidențiat, totuși, un efect benefic semnificativ în subgrupul de pacienții cu IC cu FEVS 40-49%.
Dovezile clinice susțin eficiența terapiei cu sacubitril/ valsartan în reducerea spitalizărilor și a mortalității globale și de cauză cardiovasculară, siguranța tratamentului la pacienții ambulatori și posibilitatea inițierii terapiei cu ARNI în IC decompensată sau IC de novo.
3. Precauții și reacții adverse
Profilul ideal al pacientului cu indicație de terapie cu sacubitril/valsartan presupune o valoare a tensiuni arteriale (TA) sistolice > 100 mmHg, fără disfuncție renală severă, cu rata filtrării glomerulare (RFG) > 30 ml/min/1,73 m2 , cu nivel normal al potasiului seric, fără istoric de angioedem.
Inițierea tratamentului necesită prudență la pacienții cu insuficiență renală avansată. Studiul PARADIGM-HF a exclus pacienții cu RFG < 30 ml/min/1,73 m2 . Totuși, trialul UK HARP-III (United Kingdom Heart and Renal Protection-III) a demonstrat că sacubitril/valsartan poate fi administrat sub monitorizare strictă a funcției renale chiar și la RFG <30 ml/ min/1,73 m2 , fiind la fel de eficient în prezervarea funcției renale ca și irbesartan.
Un alt criteriu de excludere în PARADIGM-HF a fost valoarea TA sistolice < 100 mmHg. Un substudiu al trialului a arătat, însă, că prognosticul pacienților hipotensivi sub tratament a fost similar cu cel al pacienților normotensivi.
Hiperkaliemia, antecedentele de angioedem sau reacțiile adverse severe la tratamentul cu IECA sau BRA rămân contraindicații ale tratamentului cu ARNI. (6)
Există o posibilă asociere cu deficit cognitiv la pacienții tineri cu tratament pe termen lung. Mecanismul este legat de inhibarea degradării peptidului beta-amiloid la nivel cerebral. Totuși, rezultatele PARADIGMHF nu au demonstrat o creștere a afectării cognitive. Studiul PERSPECTIVE (Efficacy and Safety of LCZ696 compared to Valsartan on Cognitive Function in Patients with Chronic Heart Failure and Preserved Ejection Fraction), aflat în derulare, va aduce date suplimentare legate de afectarea funcției cognitive la pacienții tratați cu sacubitril/valsartan vs valsartan timp de 3 ani.
4. Practica medicală
În practică, la pacienții tratați anterior cu IECA, se întrerupe terapia timp de 36 ore și se inițiază ARNI în doze echivalente. Pacienții tratați cu BRA nu necesită întreruperea terapiei în vederea inițierii sacubitril/valsartan (tabel 1). Dublarea dozei se face la 2-4 săptămâni în funcție de toleranță, până la doza țintă de 97/103 mg b.i.d. (7)
Pe parcursul tratamentul cu ARNI se impune monitorizarea TA, a funcției renale, a ionogramei serice și a eventualelor reacții adverse. Pentru evitarea hipotensiunii ortostatice, se recomandă reducerea dozelor de diuretic de ansă sau întreruperea terapiei cu dovezi reduse pe scăderea morbidității și a mortalității, precum blocanți ai canalelor de calciu. În cazul hiperkaliemiei, la valori <5,5 mmol/l se impune numai monitorizare și, eventual, reducerea dozelor.
Pacienții tratați cu doze reduse păstrează beneficiile pe scăderea riscului de spitalizare și mortalitate cardiovasculară, comparativ cu cei tratați cu IECA. În studiul PARADIGMHF majoritatea pacienților au tolerat o nouă titrare a tratamentului după reducerea inițială a dozei. În practică, dacă reacțiile adverse persistă, se preferă reducerea dozei, și nu întreruperea tratamentului, și creșterea dozelor de sacubitril/valsartan la 1-2 săptămâni după rezoluția reacțiilor adverse. (6)
Rezultatele clinice susțin schimbarea perspectivei în tratamentul IC-FER prin beneficiul adus de tratamentul cu sacubitril/valsartan la pacienții eligibili, cu scopul reducerii suplimentare a mortalității cardiovasculare.
Inhibitorii cotransportorului 2 sodiu-glucoză (SGLT-2)
1. Mecanisme de acțiune
Între noile recomandări de tratament în IC la pacienții cu diabet zaharat tip 2, inhibitorii cotransportorului 2 de sodiuglucoză (SGLT-2) au efecte cardio și renoprotectoare prin numeroase mecanisme ( figura 4).
2. Dovezi din trialuri
Studii preclinice au demonstrat că tratamentul cu empagliflozin a ameliorat funcția cardiacă indiferent de statusul glicemic, ridicând interes asupra clasei ca noua terapie în insuficiența cardiacă și la pacienți fără diabet zaharat. Independent de controlul glicemiei, inhibitorii SGLT-2 conferă protecție cardiorenală ca efect de clasă. Tratamentul se asociază cu reducerea semnificativă – cu 31% – a numărului de spitalizări prin insuficiența cardiacă, demonstrat de metaanaliză a trei studii: EMPAREG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), și DECLARE-TIMI58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58). (1)
Trialul DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse – outcomes in Heart Failure) a demonstrat beneficiul tratamentului cu dapagliflozin (10 mg o.d) la pacienții cu IC-FER, indiferent de asocierea cu diabet zaharat. Studiul a dovedit reducerea cu 26% a riscului de spitalizare și deces de cauză cardiovasculară și cu 29% a evenimentelor renale, ca endpoint secundar. (9)
Recent finalizat, trialul EMPEROR‐Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction) a demonstrat că asocierea terapiei cu emplagliflozin (10 mg o.d) la tratamentul standard, inclusiv cu sacubitril-valsartan, reduce cu 25% riscul combinat de deces sau spitalizări de cauză cardiovasculară, independent de statusul glicemic. În plus față de scăderea cu 31% a spitalizării de cauză cardiovasculară, emplagliflozin asociază reducerea cu 50% a evenimentelor adverse renale, prin încetinirea ratei de declin a funcției renale estimate prin RFG. (10)
Având în vedere dovezile clinice, Societatea Europeană de Cardiologie a extins recomandările de tratament cu inhibitori SGLT2. În update-ul de practică clinică în IC, elaborat în anul 2019, pe lângă empagliflozin, este inclus tratamentul cu dapagliflozin și canagliflozin la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și risc cardiovascular sau boală cardiovasculară. (5) În mai 2020, FDA (Food and Drug Administration) a aprobat tratamentul cu dapagliflozin la pacienții cu IC clasă II-IV NYHA cu FEVS redusă, independent de asocierea cu diabet zaharat.
Date legate de rolul inhibitorilor SGLT2 în insuficiența cardiacă cu FEVS prezervată (IC-FEP), indiferent de statusul glicemic, vor aduce două trialuri aflate în derulare din anul 2019: DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure) și EMPEROR‐Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction).
3. Precauții și reacții adverse
În general tratamentul este bine tolerat. Profilul optim risc-beneficiu îl au pacienții în clasă II-III NYHA, cu nivel crescut al peptidelor natriuretice și funcție renală estimată prin RFG > 20-30 ml/min/1,73 mp (empagliflozin, respectiv dapagliflozin).
Reacțiile adverse sunt rare, cea mai frecventă fiind infecția urinară. Asocierea cu cetoacidoza diabetică este rară și impune oprirea tratamentului. Creșterea riscului de amputații și fracturi, observat în studiul CANVAS la pacienții tratați cu canagliflozin, nu a fost extrapolat ca efect de clasă în DAPAHF și EMPEROR-Reduced. Inițierea tratamentului impune prudență la anumite grupe de pacienți și reevaluarea terapiei concomitente pentru a evita hipoglicemia și depleția volemică. Riscul de hipoglicemie este crescut în asociere cu sulfoniluree sau insulină. Riscul de deshidratare și hipotensiune este mai mare la pacienții în tratament concomitent cu diuretice, în special de ansă sau tiazidice, având în vedere mecanismul lor sinergic de acțiune, de stimulare a natriurezei și a diurezei.(1) În cazul hipovolemiei simptomatice, se poate întrerupe temporar tratamentul cu inhibitori SGLT2 și diuretice și se administrează fluide și sodiu.(5)
4. Practica medicală
În practică, se recomandă monitorizarea aportului hidric, a medicației concomitente și a funcției renale. Inițial, se poate asocia cu reducerea RFG (în medie cu 3 ml/min/1,73 mp), cu stabilizarea funcției renale după o lună de la începerea tratamentului.
Terapia cu empagliflozin și dapagliflozin are avantajul administrării în doză unică, fară a fi necesară titrarea dozelor sau ajustarea funcție de vârstă.
Având în vedere mecanismele complexe care explică efectele benefice cardiace și renale, inhibitorii SGLT-2 reprezintă o nouă terapie în IC-FER, indiferent de asocierea cu diabet zaharat tip 2 și o posibilă terapie în IC-FEP
O analiză recentă a trialurilor EMPHASIS-HF (empagliflozin), PARADIGM-HF (sacubitril/valsartan) și DAPA-HF (dapagliflozin), propune o abordare nouă în IC-FER. Terapia standard cu IECA/ ARB, beta blocant și MRA ar trebui optimizată la terapie combinată extinsă care să cuprindă 5 clase terapeutice: ARNI, beta blocant, MRA și inhibitor SGLT2. Studiul susține introducerea precoce în tratament, atât a ARNI, cât și a inhibitorilor SGLT2, având în vedere mecanismele benefice complementare. (11) Astfel, se estimează că optimizarea tratamentului ar reduce semnificativ riscul de deces cardiovascular sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă, în special la pacienții tineri ( figura 5).
Între noile molecule studiate în IC-FER, Vericiguat stimulează activitatea guanilat ciclazei solubile, prin interacțiunea directă cu receptorul intracelular al oxidului nitric. Trialul VICTORIA (A Study of Vericiguat in Participants With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction (HFrEF) a înrolat un număr important de pacienți cu IC recent decompensată, aflați în tratament maximal. Datele au demonstrat eficiența în reducerea spitalizărilor și a deceselor de cauză cardiovasculară, însă fără o reducere a mortalității totale versus placebo. Rezultatele trialului VICTORIA susțin posibilitatea ca vericiguat să reprezinte o nouă clasă terapeutică la pacienții cu IC recent decompensată. (12) Omecamtiv, un activator selectiv al miozinei cardiace, este actual în studiu de fază III (GALACTIC-HF) la pacienții cu IC cu FEVS < 35%. Dacă își dovedește siguranța și eficiența, ar putea deveni terapie adjuvantă, în special la pacienții cu TA redusă sau disfuncție renală severă. Studiile aflate în derulare vor aduce răspunsuri legate de siguranța și impactul acestor noi terapii în IC.
Prognosticul în IC este determinat de spitalizările frecvente, de complicațiile asociate și de riscul de deces crescut pe termen lung și scurt. Identificarea unor clase noi terapeutice și validarea lor clinică deschide perspective în tratamentul ICFER. Rezultatele favorabile din trialuri precum PARADIGMHF, DAPA-HF și EMPHASIS-HF impun modificarea tratamentului standard în IC-FER și necesitatea actualizării recomandărilor din ghidurile de practică medicală. Dovezile clinice recente susțin introducerea în terapia standard a pacientului cu IC-FER a sacubitril/valsartan și a inhibitorilor SGLT2, confirmând siguranța și impactul atât pe calitatea vieții, cât și pe modificarea riscului cardiovascular.
Bibliografie:
1. Lam C, Chandramouli C, Ahooja V, et al. SGLT-2 Inhibitors in Heart Failure: Current Management, Unmet Needs, and Therapeutic Prospects. Journal of the American Heart Association. 2019;8
2. Ponikowski P, Voors A, Anker S, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2016;37:2129–2200.
3. McMurray J, Packer M, Desai A, et al. Angiotensin–Neprily- sin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014;371:993-1004.
4. Velazquez E, Morrow D, DeVore A, et al. Angiotensin–Neprily- sin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med 2019; 380:539-548
5. Seferovic P, Ponikowski P, Anker S, et al. Clinical practice update on heart failure 2019: pharmacotherapy, procedures, devices and patient management. An expert consensus meeting report of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2019;21(10):1169-1186.
6. Fauvel C, Raitiere O, Bauer F. Quand changer un inhibiteur de l’enzyme de conversion pour l’association sacubitril/valsartan – Les situations difficiles. Cardiologie Pratique. 2019
7. Sauer A, Cole R, Jensen B, et al. Practical guidance on the use of sacubitril/valsartan for heart failure. Vader Heart Failure Reviews 2019; 24:167–176
8. Gomez-Peralta F, Abreu C, Lecube A, et al.Practical Approach to Initiating SGLT2 Inhibitors in Type 2 Diabetes. Diabetes Ther. 2017; 8(5): 953–962
9. McMurray J, DeMets D,Inzucchi S, et al. A trial to evaluate the effect of the sodium–glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPAHF). Eur J Heart Fail. 2019 May; 21(5): 665–675.
10. Packer M, Anker S.D, Butler J, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. The new england journal of medicine August 29, 2020
11. Vaduganathan M, Claggett B, Jhund P , et al. Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials. The Lancet. 2020; 396: 121-128
12. Armstrong P, Pieske B, Anstrom K, et al. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2020; 382:1883-1893
Această publicaţie reprezintă o sursă de informare pentru medicii cardiologi. Daca sunteți pacient, retineți că aceste informații nu pot substitui un consult medical. Pentru întrebări despre sănătatea dumneavoastră, tratament şi alte aspecte ale îngrijirii, discutaţi cu medicul de familie sau cu un medic specialist.