Oliviana Geavlete
Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare „Prof.dr.C.C.Iliescu” Bucureşti
INFECȚIA CU NOUL CORONAVIRUS (SARS-COV-2) A FOST INIȚIAL PERCEPUTĂ DREPT O BOALĂ CU AFECTARE PRIMARĂ RESPIRATORIE, ÎNSĂ PE MĂSURĂ CE NUMĂRUL CAZURILOR A CRESCUT ȘI TIMPUL A TRECUT, LA PESTE 10 LUNI DE LA DEBUTUL PANDEMIEI, A DEVENIT MULT MAI CLAR POTENȚIALUL DE AFECTARE MULTISISTEMICĂ ȘI CARACTERUL PRIMORDIAL DE BOALĂ A ENDOTELIULUI VASCULAR – ENDOTELIOPATIE, CU CONSECINȚE IMPORTANTE MULTIORGANICE. IMPACTUL BOLII ARE RĂSUNET LA NIVELUL SISTEMULUI CARDIOVASCULAR, RINICHI, CREIER ȘI ALTE ORGANE, FORMELE SEVERE DE BOALĂ NECESITÂND ADESEA O ABORDARE TERAPEUTICĂ MULTIDISCIPLINARĂ.
Înțelegerea bolii și a mecanismelor fiziopatologice implicate în afectarea cardiovasculară sunt importante și se schimbă permanent. La momentul actual există date descriptive despre fenotipurile clinice și prezentarea pacienților cu COVID-19, precum și despre utilitatea biomarkerilor cardiaci în evaluarea acestor pacienți.
Pacienții cu factori de risc cardiovascular sau boli cardiace cunoscute reprezintă o populație vulnerabilă, iar injuria miocardică acută care poate apărea în contextul COVID-19 s-a demonstrat a crește morbimortalitatea prin complicațiile redutabile care pot apărea.1
Cum cauzează SARS-CoV-2 boala cardiovasculară?
SARS-CoV-2 este un virus ARN pe suprafața căruia se afla proteinele S (spike), generând aspectul specific de coroană, proteine vitale de altfel pentru transmiterea infecției. ACE-2 (enzima 2 de conversie a angiotensinei), enzima care fiziologic activează sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) metabolizând angiotensina II (AgII – un potent vasoconstrictor) în Ag (1–7) (vasodilatator), este receptorul funcțional al SARS-CoV-2 facilitând intrarea în celulă, replicarea virală și transmiterea celulă-celulă.1 Proteinele S au 2 subunități: subunitatea S1 care se leagă de receptorul de pe suprafața membranei celulare și subunitatea S2 care fuzează cu membrana celulară. Legarea proteinei S nu este însă suficientă pentru a infecta celula. Gazda transmembranară, serin-proteaza TMPRSS2, este cea care promovează intrarea în celula prin două mecanisme diferite ( fie acționând la nivelul unității S1 prin clivarea ACE-2 (endocitoza), fie acționând asupra S2 și determinând modificări conformaționale ireversibile, facilitând astfel fuziunea cu membrana celulară.2
În cascada SRAA, ACE-1 este responsabilă pentru conversia AgI la AgII, principalul peptid vasoactiv responsabil pentru vasoconstricția sistemică și pentru stimularea eliberării de aldosteron. În contrast, ACE-2 contrabalansează acest proces, oferind control inhibitor asupra Ag II, fie catalizând AgI și Ag II și scăzându-le concentrația, fie prin produșii lor de degradare, peptide biologic active care promovează vasodilatația, având efecte adiționale antiproliferative, anti-inflamatorii și anti-fibrotice.3
Încă din 2006, date provenind din studii pe animale au sugerat că inbibitorii SRAA cresc expresia ACE-2, potențial crescând disponibilitatea moleculelor țintă pentru SARSCoV-2, ridicând astfel întrebări la începutul pandemiei, atât cu privire la susceptibilitatea crescută a pacienților cu patologie cardiovasculară cunoscută de a contacta boala, cât și despre siguranța administrării medicamentelor care inhibă SRAA (IECA – inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și BRA – blocanții receptorilor de aldosteron).4 Curând însă după controversele inițiale, trei studii observaționale, multicentrice, în populații diferite (China, America, Italia), cu un număr mare de pacienți înrolați, fiecare cu design propriu, nu au adus dovezi care să susțină ipoteza efectului agravant al folosirii medicației în relație cu riscul de infecție, cu severitatea bolii sau riscul de deces intraspitalicesc la pacienții pozitivi5–7. Fiecare dintre aceste studii a avut limitările caracteristice studiilor observaționale, dar au transmis un mesaj consistent, comun, de reasigurare ca medicația poate fi continuată în siguranță la pacienții cu indicație fermă.
Foarte recent, rezultatele studiului BRACE CORONA au fost prezentate în cadrul Congresului European de Cardiologie 2020. Brace Corona trial este un studiu clinic randomizat care a înrolat 650 de pacienți cu factori de risc cardiovascular (vârsta medie 55±12 ani, hipertensiune arterială, obezitate), cu forme ușoare și moderate de COVID-19, aflați în tratament cu IECA sau BRA. Obiectivul primar al studiului a fost supraviețuirea la 30 zile în cele 2 grupuri studiate (pacienți tratați cu IEC/BRA versus pacienți la care tratamentul a fost oprit), arătând că nu există diferențe între cele două regimuri în ceea ce privește supraviețuirea pe termen scurt, astfel ca folosirea blocanților SRAA nu are impact asupra statusului clinic sau asupra prognosticului la 30 de zile.
Rezultatele studiului sunt încurajatoare și în deplin acord cu poziția societăților europene și americane de specialitate, care au recomandat la unison continuarea medicației cu inhibitorii SRAA – reprezentând tratamentul patologilor frecvent asociate cu risc înalt de evenimente cardiovasculare majore (HTA, IC, DZ, BRC), punând în balanță beneficiul demonstrat în creșterea supraviețuirii prin folosirea terapiei în aceste patologii și lipsa dovezilor clare de agravare sau precipitare a infecției cu SARS-Cov2.
COVID-19, endoteliopatia și tromboza
SARS-Cov2 pătrunde în celulă prin intermediul receptorilor ACE-2 exprimați la nivelul celulelor epiteliale alveolare I și II, celulelor musculare netede, cardiomiocitelor, enterocitelor din intestinul subțire, epiteliului tubular renal, dar și la nivelul celulelor endoteliale vasculare. 2
Endoteliul vascular joacă un rol important în reglarea fluxului sanguin și a perfuziei tisulare, modulează angiogeneza, controlează interacțiunea dintre vase și elementele sanguine, asigurând astfel homeostazia normală vasculară.
Date recente arată că SARSCoV-2 invadează endoteliului vascular, conducând la apoptoza celulelor endoteliale, inflamație, edem și tromboză consecutivă. Injuria endotelială a fost astfel incriminată ca fiind promotorul coagulopatiei asociată COVID-19, caracterizată prin complicații trombotice și microvasculare importante8 . Coagulopatia COVID-19 se evidențiază a fi astfel o endoteliopatie care rezultă în augmentarea eliberării factorului von Willebrand, activare plachetară și hipercoagulabilitate, conducând la manifestări protrombotice (tromboze venoase, arteriale sau microvasculare). Statusul inflamator secundar infecției virale conduce la anomalii severe hemostatice asemănătoare celor descrise în sepsis – coagulopatie intravasculară diseminată, manifestată prin creșterea concentrațiilor de D-dimeri și fibrinogen, trombocitopenie și modificări minime ale timpilor de coagulare.9
Mecanismele implicate în apariția endoteliopatiei și activării plachetare sunt intricate. SARS-CoV2 poate afecta endoteliul fie prin invazie directă, fie indirect prin distrucție tisulară ca rezultat al infiltrării și activării imune, activarea complementului sau a citokinelor inflamatorii10.
Prezența coagulopatiei Covid-19 reprezintă un factor de prognostic negativ, întrucât a fost asociată cu formele critice de boală și mortalitate ridicată.1 Trombembolismul venos a fost raportat în multiple serii de cazuri, a avea o prevalență de până la 69% la pacienții critici, chiar în ciuda administrării tratamentului anticoagulant profilactic.11 Accidentul vascular cerebral la pacienți ˂50 de ani infectați, precum și ratele mari de tromboze venoase și arteriale responsabile de deces evidențiate de studiile necroptice, sugerează statusul protrombotic și riscul asociat12.
În condiții menționate, inițierea tratamentului anticoagulant în doză terapeutică, înainte de instalarea coagulopatiei, s-a dovedit în studii observaționale a avea un impact favorabil asupra prognosticului pe termen lung al pacienților (mortalitate redusă, risc mai mic de intubare), astfel că ar trebui considerat cât mai precoce în evoluția bolii la pacienții Covid-19.
Mecanismele injuriei cardiace în COVID-19
Studii recente arată că injuria miocardică este comună (19.7%) în rândul pacienților critici cu COVID-19, fiind un predictor independent de mortalitate în timpul spitalizării (hazard ratio [HR]: 4.26).13 Vârsta înaintată a pacienților, sexul masculin, răspunsul inflamator sever și o patologie cardiovasculară preexistentă cresc riscul de injurie miocardică în COVID-19, iar creșterea biomarkerilor cardiaci (troponină, CK-MB) drept dovada injuriei miocardice reprezintă factori de prognostic nefavorabil.14,1
Dacă injuria miocardică se produce indirect, ca rezultat al eliberării de citokine, dacă este consecința directă a infecției virale a cardiomiocitelor sau alte mecanisme sunt implicate, nu este pe deplin înteles la momentul actual. Presupunând că virusul ar putea infecta direct miocardul prin replicare directă în cardiomiocite și pericite, miocardita asociată s-ar manifesta clinic în faza acută sau subacută, uneori la distanță de manifestările respiratorii sau chiar după ameliorarea statusului respirator.15 Dacă persistența virală sau inflamația asociată ar putea conduce în timp la cardiomiopatie inflamatorie cronică, este un alt aspect necunoscut.
Mecanismul indirect, care se referă la afectarea secundară miocardică, inflamatorie este caracteristic formelor severe, implicit pacienților critici cu Covid-19 și este argumentat de potențialul cardiotoxic cunoscut al eliberării sistemice de citokine, caz în care injuria miocardică este severă.16 Răspunsul inflamator sever poate conduce uneori la coagulopatie intravasculară diseminată, cu consecințe potențiale și asupra circulației coronariene, un alt mecanism care ar putea explica injuria miocardică fiind tromboza intravasculară10.
Markerii de injurie miocardică (troponină și CK-MB) par a fi utili în stratificarea riscului de mortalitate intraspitalicească la pacienții Covid-19, așa cum arată unele studii.14 Însă există multiple cauze care ar putea produce creșterea troponinei în Covid-19 care s-ar putea suprapune peste valoarea crescută a troponinei drept surogat al substratului cardiovascular și prognosticului la pacienții cu patologie cardiovasculară cunoscută ( figura 1). Creșterea troponinei ar putea indica injuria miocardică acută datorate instabilității plăcii aterosclerotice, trombozei coronariene sau ocluziei coronariene – infarct miocardic tip 1, însă la pacienții critici, dezechilibrul între necesarul și aportul de oxigen (tahicardie, hipoxie, acidoză, hipotensiune) este cel mai frecvent mecanismul injuriei miocardice acute16. Interpretarea acestor biomarkeri la pacienții vârstinici cu Covid-19 ar trebui să considere atât prezența și extensia bolii cardiovasculare preexistente, cât și injuria acută asociată Covid-19, fără a fi necesară continuarea investigațiilor în lipsa modificărilor electrocardiografice sau simptomatologiei înalt specifice pentru evenimente coronariene acute.1 La pacienții tineri, valorile crescute ale troponinei pot reprezenta doar consecința bolii respiratorii severe, cu valoare prognostică mare pentru evenimentele adverse ulterioare, motiv pentru care distingerea situațiilor care necesită proceduri intervenționale invazive devine dificilă și importantă.
Măsurarea biomarkerilor în dinamică ar putea avea valoare prognostică la pacienții care nu se află în stare critică, fără a indica însă dacă reflectă afectarea miocardică în cadrul răspunsului inflamator sistemic sau alte mecanisme sunt implicate.
Spectrul sindroamelor cardiovasculare acute asociate COVID-19
Pacienții spitalizați cu Covid-19 dezvoltă sindroame cardiovasculare acute în asociere cu complicațiile respiratorii și sistemice cunoscute, care se pot manifesta printr-o varietate de prezentări clinice ( figura 1). Cel mai des întâlnit scenariu este acela al injuriei cardiace acute cu cardiomiopatie, aritmii ventriculare și instabilitate hemodinamică, în absența bolii coronariene obstructive.16 Cauza injuriei miocardice nu este cunoscută, dar ipotezele se referă la posibila asociere cu miocardita, injuria microvasculară, injuria mediată de citokine sau cardiomiopatia de stres, secundară infecției. Diferențierea dintre etiologia cardiacă și cea pulmonară a simptomelor poate fi dificilă și cu atât mai dificilă în situația în care afectarea pulmonară coexistă cu afectarea cardiacă, iar simptomul comun este dispneea.15
Sindroamele cardiovasculare acute asociate COVID-19 pot fi consecința sindroamelor coronariene acute, ischemiei, injuriei microvasculare ischemice, injuriei secundare furtunii citokinice sau miocarditei: sindrom coronarian acut cu supradenivelare ST (STEMI), sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI), injurie miocardică acută în absența bolii coronariene obstructive (miocardită, cardiomiopatie de stres, inflamație sistemică), aritmii ventriculare maligne (disfuncție ventriculară, inflamație sau secundare tratamentului specific COVID-19), insuficiență cardiacă ±șoc cardiogen, complicații tromboembolice (tromboză venoasă profundă, trombembolism pulmonar), pericardită lichidiană ± tamponadă cardiacă.16,1
Considerând multiplele cauze care pot genera simptomatologia și crește valorile markerilor de injurie miocardică acută care pot reflecta atât existența patologiei cardiovasculare preexistente, precum și starea critică a pacientului, răspunsul inflamator sau coagulopatia asociată infecției Covid-19, viziunea cardiologului ar trebui să fie integrativă. De multe ori, la pacienții Covid-19, aceste valori ridicate reflectă doar severitatea injuriei pulmonare, astfel încât investigații ulterioare și imagistica invazivă coronariană nu este necesară, distingerea acestor situații devenind cu atât mai importantă în încercarea de a limita numărul infectărilor în rândul personalului medical. Rolul cardiologului devine astfel crucial în abordarea pacientului cu Covid-19 și în selecția pacienților care necesită proceduri intervenționale în urgență.
Bibliografie:
1. Society of Cardiology E. ESC Guidance for the Diagnosis and Management of CV Disease during the COVID-19 Pandemic.; 2020.
2. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271- 280.e8. doi:10.1016/j.cell.2020.02.052
3. South AM, Tomlinson L, Edmonston D, Hiremath S, Sparks MA. Controversies of renin–angiotensin system inhibition during the COVID-19 pandemic. Nat Rev Nephrol. 2020;16(6):305-307. doi:10.1038/ s41581-020-0279-4
4. Kuba K, Imai Y, Rao S, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med. 2005;11(8):875-879. doi:10.1038/ nm1267
5. Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin–Angiotensin–Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(25):2431-2440. doi:10.1056/NEJMoa2006923
6. Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN. Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(25):e102. doi:10.1056/NEJMoa2007621
7. Jarcho JA, Ingelfinger JR, Hamel MB, D’Agostino RB, Harrington DP. Inhibitors of the renin–angiotensin– aldosterone system and Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(25):2462-2464. doi:10.1056/NEJMe2012924
8. Goshua G, Pine AB, Meizlish ML, et al. Endotheliopathy in COVID-19-associated coagulopathy: evidence from a single-centre, crosssectional study. Lancet Haematol. 2020;7(8):e575-e582. doi:10.1016/ S2352-3026(20)30216-7
9. Panigada M, Bottino N, Tagliabue P, et al. Hypercoagulability of COVID-19 patients in intensive care unit: A report of thromboelastography findings and other parameters of hemostasis. J Thromb Haemost. 2020;18(7):1738-1742. doi:10.1111/ jth.14850
10. Llitjos J-F, Leclerc M, Chochois C, et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J Thromb Haemost. 2020;18:1743-1746. doi:10.1111/jth.14869
11. Shi S, Qin M, Shen B, et al. Association of Cardiac Injury with Mortality in Hospitalized Patients with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol. 2020;5(7):802-810. doi:10.1001/jamacardio.2020.0950
12. Shi S, Shi S, Shi S, et al. Characteristics and clinical significance of myocardial injury in patients with severe coronavirus disease 2019. Eur Heart J. 2020;41(22):2070-2079. doi:10.1093/ eurheartj/ehaa408
13. Fried JA, Ramasubbu K, Bhatt R, et al. The variety of cardiovascular presentations of COVID-19. Circulation. 2020;141(23):1930-1936. doi:10.1161/ CIRCULATIONAHA.120.047164
14. Hendren NS, Drazner MH, Bozkurt B, Cooper LT. Description and Proposed Management of the Acute COVID-19 Cardiovascular Syndrome. Circulation. 2020;141(23):1903-1914. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047349
15. Babapoor-Farrokhran S, Gill D, Walker J, Rasekhi RT, Bozorgnia B, Amanullah A. Myocardial injury and COVID-19: Possible mechanisms. Life Sci. 2020;253:117723. doi:10.1016/j. lfs.2020.117723
16. Jaffe AS, Cleland JGF, Katus HA. Myocardial injury in severe COVID-19 infection. Eur Heart J. 2020;41(22):2080- 2082. doi:10.1093/eurheartj/ehaa447
Această publicaţie reprezintă o sursă de informare pentru medicii cardiologi. Daca sunteți pacient, retineți că aceste informații nu pot substitui un consult medical. Pentru întrebări despre sănătatea dumneavoastră, tratament şi alte aspecte ale îngrijirii, discutaţi cu medicul de familie sau cu un medic specialist.